Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları

Burcu Sevinç Rüstemoğlu1, Bedia Samanci2, Fatih Tepgeç1, Murat Kürtüncü2, Umut Altunoglu3, Tuncay Gündüz2, Gözde Yeşil4, Şahin Avcı3, Hakan Gürvit2, Başar Bilgiç2, Güven Toksoy1, Mefkure Eraksoy2, Haşmet Hanağası2, Zehra Oya Uyguner1

1Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İstanbul Tıp Fakültesi, İstanbul Üniversitesi, İstanbul
2İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
3İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye; Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
4İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye; Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye

Anahtar Kelimeler: CARASIL, CADASIL, otozomal dominant, resesif, NOTCH3, HTRA1

Özet

Amaç: Laküner inmelerin çoğu sporadik olup, hipertansiyon, diyabet, sigara ve kardiyovasküler hastalıklar önemli risk faktörleri arasındadır. Küçük damar hastalıklarının yol açtığı inmeler ise genel olarak ailevi özellik taşıyan dominant ve resesif kalıtım modelleriyle gözlenen tek gen hastalıklarıyla ilişkilidir. En yaygın bilineni NOTCH3 genindeki patojenik varyantlarla ortaya çıkan subkortikal enfarkt ve lökoensefalopati ile giden otozomal dominant serebral arteriyopati (CADASIL) hastalığıdır. Bu hastalığın çok daha nadir bir kliniği ise patojenik HTRA1 gen değişimleri ile gözlenen resesif (CARASIL) formudur. Nörolojik ve kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulguları CADASIL’e çok benzer olan CARASIL, moleküler patolojik yolakların farklı olması, hafıza disfonksiyonunun daha ağır seyretmesi, özellikle erkeklerde beklenenden daha erken yaşta başlayan yaygın alopesi görülmesi, bağ dokusunun etkilenmesi ve hastaların önemli bir oranında bel ağrısı yakınmaları gibi özellikleri temelinde CADASIL’den farklı bir klinik seyir izler. Bu çalışmada beyinde periventriküler alanda yaygın ak madde lezyonlarının gözlendiği 16 aileden 22 olgunun klinik bulguları moleküler genetik bulguları eşliğinde araştırıldı.

Gereç ve Yöntem: Olguların klinik muayene sonuçları ile kraniyal MRG bulguları raporlandı, NOTCH3 ve HTRA1 genleri kademeli olarak Sanger ve yeni nesil dizi yöntemleriyle incelendi.

Bulgular: On dört aileden 18 olguda NOTCH3 geninde epidermal büyüme faktörü (EGF)-like domain bölgesinde sistein dozunu değiştiren heterozigot yanlış anlamlı değişimler ve iki aileden dört hastada HTRA1 geninde, biri anlamsız diğeri yanlış anlamlı tipte iki farklı homozigot patojenik varyant saptandı. NOTCH3’ün 1-6 EGF-like domain yapısını kodlayan bölgede patojenik varyant taşıyan olgularda hastalık bulgularının yaklaşık 16 yıl daha erken başladığı gözlendi.

Sonuç: NOTCH3 geninde tespit edilen c.382T>C (p.C128R), c.555T>G (p.C185W), c.1903C>T (p.R635C) ile HTRA1 geninde saptanan c.235C>T (p.Q79*) ilk kez bu çalışmada gösterildi. CADASIL ve CARASIL olgularında moleküler genetik tanı, klinik tanıyı desteklemek, kalıtım modelini belirlemek, hasta ve ailelerine danışmanlık hizmeti sunmak, hastalık sürecini yönetmek ve olası tedavi stratejilerini değerlendirmek için önemlidir.