Multipl Skleroz Patogenezinde Basamaklar - II: Nörodejenerasyonda Biyolojik Göstergeler, Sodyum Kanalları ve Glutamatın Rolü

Özet

Bilimsel zemin: inflamatuvar hasarı izleyen nörodejenerasyonun

multipl skleroz’da geri dönüşümsüz özürlülüğün önemli bir nedeni oldu-

ğu düşünülmektedir. Hastalık sürecinde nörodejenerasyonun varlığını

gösteren kanıtlar arasında aktif lezyonlarda amiloid prekürsör protein

varlığı, mitokondriyal DNA’da oksidatif hasar, mitokondriyal enzimlerde

aktivasyon bozukluğu, normal görünümlü beyaz cevherde aksonal yo-

ğunlukta azalma, manyetik rezonans spektroskopide N-asetil aspar-

tat/kreatinin oranında azalma, N-asetil aspartat azalması ile özürlülük

arasındaki korelasyon sayılabilir. Nörojenerasyon seyrinde görülen akso-

nal hasara ait bazı biyolojik belirteçler saptanmış ve bunların klinik du-

rum ile ilişkilendirilmeleri yolunda çalışmalar yapılmıştır. Bunlardan bazı-

ları; N-asetil aspartat, Aktin, Tubulin, L-nörofilamanlar, Antiaksolemma

IgG, Antigangliozid antikorlar, Glial fibriller asid protein, S-100 protein,

nitrik oksit, nöron spesifik enolaz, 14-3-3 proteini, Apoprotein E’dir.

MS’te özürlülüğün ana sebebi olan aksonal hasarın ortaya çıkışı aslında

sanıldığı kadar yeni olmayıp MS’e ait ilk patolojik tanımlamaların yapıldı-

ğı dönemlere aittir. Böylesine uzun bir tanımlama sürecine sahip olan bu

hasarlanmada nörodejeneratif mekanizmaların rolü ancak son yıllarda

üzerinde yoğun çalışmaların yapıldığı bir konudur. Genetik, eksitotoksik,

apoptotoik mekanizmalar, büyüme faktörlerinin tükenmesi, enerji dep-

lesyonu, indüklenen demiyelinizasyon nörodejenerasyona katkıda bulu-

nan mekanizmalar arasında yer almaktadır. Son yıllarda glutamat eksito-

toksisitesinin MS patogenezindeki yerini sorgulayan pek çok çalışma ya-

pılmış ve glutamat taşıyıcılarının hücre dışı glutamat düzeylerinde belir-

leyici olup eksitotoksisitenin önlemesinde önemli rol oynadıkları gösteril-

miştir. Günümüzde hastalığa ait kalıcı ve sinsi mikroglial aktivasyon ile

glutamat eksitotoksisitesi arasındaki ilişki ön planda vurgulanmakta olup

MS’de progresif oligodendrosit (OLG) kaybından, glutamat eksitotoksi-

sitesi de sorumlu tutulmaktadır. OLG’lerde eksitotoksisite AMPA/kainat

reseptörleri aracılığı ile Ca++

’un hücre içine girişi ile başlar, postsinaptik

membranda AMPA reseptör sayısı artar ve bu reseptörlerin uzayan akti vasyonuna bağlı olarak apoptotik hücre ölümü gerçekleşir. interlökin-1

ve tümör nekrozis faktör-• gibi inflamasyonu tetikleyici sitokinler de

OLG’de reseptör ifadesini arttırarak eksitotoksik ölüme karşı onları

duyarlı hale getirir.

Hastalık sürecinde aksonal kayıp geri dönüşümsüz özürlülüğü belirleyici bir

kriter olarak değerlendirilmektedir. Aksonopatiye ait kesin mekanizmalar

henüz netlik kazanmamış olsa da ileri düzeyde Ca iyonunun

birikimi nedenlerden biridir. Sağlıklı liflerde ATP bağımlı kanallar ionik gra-

dientler arasındaki dengeyi sağlamaktadır. Enerji kaynağı sınırlandığında (is-

kemi/mitokondrial fonksiyon bozukluğu gibi nedenlere bağlı yetersiz kaza-

nım yada demiyelinize aksonlarda iletimin yol açtığı ileri harcamaya bağlı

olarak) ion gradient dengesi bozulur farklı yolaklar devreye girer ve Ca biri-

kimi gerçekleşir. Na kanal fonksiyon bozukluğunda aksonlara doğru Na

akımı gerçekleşir. Sonrasında voltaj duyarlı Ca kanallarından akım başlar ve

Na-Ca değişimi tersine döner ve Ca girişi artar. Enerji yitimi de hücre içi kay-

naklardan Ca salınımını tetiklemektedir. Ayrıca demiyelinizasyon sonrasın-

da da ion dengesini değiştirecek şekilde farklı tip Na kanal alt tiplerinde de

reorganizasyon olmaktadır.

Bu derlemede multipl skleroz immunopatogenezinde glutamat eksitotoksi-

sitesi, glutamatın reseptör ve sitokinlerle olan ilişkisi, voltaj bağımlı sodyum

kanallarının etkileri tartışılmıştır.