Alzheimer Hastalığının Genetiği: Son 20 Yılda Öğrenilen Dersler

Özet

Alzheimer hastalığı (AH) en sık rastlanan demans türüdür. 2010 yılında tüm demansların dünyada 35 milyondan fazla kişiyi etkilemesi beklenmektedir. Etkili tedaviler olmaksızın, bu salgının 2050 yılında tüm dünyada 115 milyondan fazla hasta sayısına ulaşacağı hesaplanmaktadır. Genetik çalışmalar hastalığın patofizyolojisini anlamaya yarayarak, olası tedavi, semptom öncesi tanı ve önlemlere yol açabilir. 1990 yılından bu yana AH'ın altta yatan genetik ögesi hakkında önemli oranda kanıt birikmiştir. Erken başlangıçlı ailesel AH'a yol açan otozomal dominant mutasyonlar taşıyan üç gen, AH'ın %1'inden daha azını açıklamaktadır. Geç başlangıçlı AH'daki genel kabul gören tek risk faktörü olan apolipoprotein e4, bu hastalığın genetik riskinin yalnızca bir kısmını açıklar. Genetik bağlantı ve ilişki çalışmalarında birçok aday gen bölgesi bulunmasına rağmen, bu sonuçlar bağımsız çalışmalarda çoğunlukla tekrarlanamamıştır. Bunun nedeni, en azından kısmen, genetik heterojenlik, düşük etkili genetik faktörler ve yetersiz güçte olan çalışmalardır. Yüz binlerce tekli nükleotid polimorfizmi ile binlerce kişinin incelendiği genom çapında ilişki çalışmaları, AH gibi karmaşık genetiğe sahip hastalıkların altında yatan yaygın risk varyasyonlarının bulunması için olası güçlü bir yaklaşım olarak görülmektedir. Günümüzde geç başlangıçlı AH'da 11 tane genom çapında ilişki çalışması tamamlanmış ve izlenmesi gereken yeni aday genetik bölge ve genlerin bulunmasına yol açmıştır. Bu çalışmalar AH'da yeni, orta çapta etkili, olası genetik faktörlerle ilgili kanıtlar sağlamalarına rağmen, bu hastalığın hesaplanan riskinin tümünü açıklamaya yetmemektedir. Bunun olası nedenleri, şu ana kadar bulunmuş genetik faktörlere ek olarak, AH'ın altında yatan ve daha geleneksel genetik bağlantı ve ilişki analizi yöntemleriyle bulunamayabilen, düşük etkili, nadir ve/veya yapısal (strüktürel) DNA polimorfizmleri olabilir. Yeni kuşak sıralama (sekanslama), sayısal endofenotip, kopya sayısı varyasyonları ve meta-analiz gibi alternatif yaklaşımların bu ek genetik risk faktörlerinin bulunması için gerekli olabileceği düşünülmektedir. Bu derlemede AH'ın genetiği hakkında günümüzde bilinenlerin bir özeti sunulacak ve son 20 yılda öğrenilen dersler ışığında gelecekteki genetik çalışmalar için yaklaşım modelleri tartışılacaktır.